钙通道阻滞药


【目的要求】
1.掌握钙通道的类型与分子结构,钙通道阻滞药的分类。
2.掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床应用。
3.掌握常用钙通道阻滞药的作用特点及用途。

【讲授重点】
1.钙离子的生理作用、钙通道的类型与分子结构。
2.钙拮抗药的分类、作用与临床应用。
3.常用钙拮抗药维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,氟桂利嗪,尼莫地平的作用特点及用途。

【讲授难点】
1.钙通道的分子结构。
2.钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床应用。
3.维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,氟桂利嗪,尼莫地平的作用特点及用途。

【教材】
药理学 周宏灏 主编
药理学 金有豫 主编
心血管药理学 陈修、陈维洲 曾贵云主编

【教案】

钙通道阻滞药
calcium channel blocker

——通过干扰Ca2+通道活性,阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物。

? Calcium is involved in the initiation of smooth muscle and cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impulse,. The calcium channel blockers inhibit the passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmicfree calcium concentration and cause the muscle to relax.

These are 3 structurally different classes of calcium blockers:
? dihydropuridines:nifedipine;
? phenylalkylamines:verapamil;
? benzothiazepine:diltiazem

? All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic action and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue. Verapmil is relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and diltiazem is intermediate.

? The therapeutic benefit of the calcium channel blockers, in hypertension and angina, is mainly due to their action as vasodilators.

? Their actions on the heart give some of them an additional role as class 4 antiarrhythmic druges, but the dihytropyridines should not generally be used for this indication because of their negative inotropism.

一、钙离子的生理意义
参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动。

二、钙通道的类型

钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔。
受体门控
高电压激活Ca2+ 通道:
L,N,P,Q及R型
电压依赖
低电压激活Ca2+ 通道:T型

三、钙通道的分子结构
L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。

L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药:
1.二氢吡啶类:硝本的平
2. 苯烷胺类:维拉帕米
3. 硫氮卓类

图1. 钙通道的结构示意图
钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构成通道本身。


α1亚单位:是主要的功能单位。
α1有4个重复结构域,每域含6个跨膜α螺旋片段,分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。

硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。
维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。


钙通道有三种状态: 开放态(O)、失活态(I)、 静息态(R)

钙通道阻滞药与开放态结合,使通道向失活态转化
与失活态、静息态结合,阻滞向开放态转化。


[Ca2+] i= Ca’ . n..p 说明通道开放概率越高,钙通道阻滞药与通道结合力越强。
[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量。n代表细胞膜的通道数。P为Ca2+通道的开放概率Ca’为单一通道的内流量。


钙拮抗药分类
一)选择性钙拮抗剂
1. 苯烷胺类: 维拉帕米
2. 二氢吡啶类:硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平
3. 苯硫卓类: Diltiazem.

二) 非选择性钙拮抗剂
1. 二苯哌嗪类 氟桂嗪、桂利嗪
2. 普尼拉明
3. 其他 哌克昔林

钙拮抗药的药理作用

阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓

1. 对心肌的作用
(1) 负性肌力作用 — 抑制兴奋收缩偶联
(2) 负性频率
(3) 负性传导
—传导↓、ERP↑—使折返消失,用于室上性心动过速
(4) 保护心肌缺血、逆转心肌肥厚
负性肌力、频率:→心肌耗02↓
血管扩张→后负荷↓→耗02↓
减少细胞内钙量(细胞内Ca2+ 积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死)→ 避免细胞坏死


2. 对血管的舒张作用

Ca2+内流-细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化(MLCP)→平滑肌收缩

Ca2+内流↓→小A舒张
扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑
扩脑血管 ——— 增加脑血流量

三种钙拮抗药对心血管作用的比较
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
冠脉张力 --- -- --
冠脉流量 +++ ++ ++
扩张冠脉血管 +++ + ++
心率 0,++ - -
心收缩力 0,+ 0,- 0,-
房室结传导 0 - -
房室结ERP 0 - -

3. 对其他平滑肌:支气管平滑肌松驰—平喘、

4. 其他:
? 抗AS:减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚增殖。
? 抑制多种内分泌腺功能,如脑垂体后叶、垂体前叶等。

体内过程
口服均可吸收,首关消除明显,蛋白结合率高,代谢较多。
通过CYP 3A4 代谢。
维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂,老人及严重肝病者排泄减慢,用量应酌减。


临 床 应 用(Therapeutic Uses)

1. 防治心绞痛(angina pectoris)
变异型心绞痛:有良好效果,为首选
劳累型:扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓

2. 心律失常:
维拉帕米、Diltiazem 用于室上性心动过速

减慢4相期自动除极化速率-自律性降低。
延长房室结不应期,传导↓→取消折返,可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律。

房颤 — iv. 使心室率↓

3. 高血压
硝苯地平:外周阻力↓30-40%

维拉帕米、Diltiazem:可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好!

心肌梗塞
减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围

钙超负荷原因:
1.ATP合成与代谢障碍
2.肌浆网上的钙泵功能障碍
3.胞膜的钙泵功能障碍

4. 肥厚性心肌病
逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75%以上。

5. 脑血管病
尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管,血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛。

6. 其他:雷诺病等


常用钙拮抗药

维拉帕米 Verapamil (苯烷胺类)

药理作用
负性频率。
负性肌力
P-R间期↑—— 负性传导。
扩张外周血管、冠状动脉。

应用
1. 室上性心动过速。
2. 心绞痛。
耗O2↓、流量↑
3. 高血压、肥厚性心肌病

不良反应
便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓、
禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征。
? 相似药有:噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等


Diltiazem (Ib类)

药理作用
1.负性肌力
2. 负性频率:较强
3. 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑
4. 扩张外周血管
5. 改善心肌代谢,保护线粒体功能。

应用:
1. 变异型、劳力型心绞痛有效。
2. 阵发性室上性心动过速。
3. 抗高血压、肥厚性心肌病

不良反应:
房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红。


硝苯地平 nifedipine(Ia类)

药理作用
1. 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流。
2. 扩外周血管作用强:
小A扩张→BP↓
? 肺血管阻力↓ 肺楔压↓→治肺A高压症。

3. 对心脏的抑制作用弱
由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常。
4. 抗血小板聚集,抑制血管平滑肌增生。

应用
1. 抗高血压
2. 肺A高压症。
3. 外周血管痉挛性疾病。

不良反应
低血压、头痛、偶见心肌缺血加重


氨氯地平(amlodipine)(长效)

起效慢,口服吸收好,生物利用度高。
促进NO的生成
防止或逆转心肌肥厚。
治疗高血压、心绞痛

同类药有:
尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地平、依拉地平、尼鲁地平


尼莫地平(nimodipine)

亲脂性大,扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细胞。

对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神经症状及病死率。用于脑血管疾病。


氟桂嗪(flunarizine)

对脑血管有选择性舒张作用,防止缺血后神经细胞Ca2+ 的积储→保护脑细胞。
促进RBC的变形能力、改善微循环
用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆。

不良反应少、偶见嗜睡、皮疹。


【思考题】
1. 为什么硝苯地平不宜用于缺血性心肌病?
2. 为什么氟桂利嗪,尼莫地平常用于脑缺血性疾病?
3. 钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床应用

【参考文献】
1. 药理学 金有豫 主编
2. 心血管药理学 陈修、陈维洲 曾贵云主编
3. Arekh AB & Penner R. 1997. Store depletion and calcium influx. Pharmacology Review, 77: 901
4. Gibson A, McFadzean I, Wallace P et al. 1998. Capacitative Ca2+ entry and the regulation of smooth muscle tone. TIPS, 19:266
5. Jackson WF. 2000. Ion channels and vascular tone. Hypertension, 35:173
6. Zhu X, Birnbaumer L. 1998. Calcium channels formed by mammalian trp homologues. NIPS, 13:211

中南大学药理学 方云祥