第三章 药物效应动力学
中南大学药理学 周宏灏

[目的要求]
掌握药物的基本作用、受体理论、构效关系、量效关系、药物安全范围、治疗指数、不良反应及药物作用的影响因素。
熟悉不同给药方法对药物效应的影响。
[讲授重点]
1.药物的基本作用:作用的基本表现、作用的选择性、治疗作用和不良反应;
2.药物剂量与效应的关系:量效曲线的理论与实际意义;效能、效价强度及治疗指数、安全范围的概念和意义;
3. 作用原理(机制):作用于受体及其它生理化过程;受体的基本概念,亲和力、内在活性与药物作用强度、效能、激动药、拮抗药和部分激动药的关系;亲和力参数pD2和拮抗参数pA2的概念;受体类型、受体的调节及第二信使在受体—效应之间的作用重点]
[讲授难点]
1.药效学的基本概念;
2.药物作用机理。
[教材]
药理学,周宏灏主编,科学出版社,2003,北京

— 药物的基本作用
(—)药理作用和药理效应
药物作用: 药物对机体细胞的初始作用



图1-1 药物作用的特异性


特异性 (Specificity):药物作用于特定的靶点(受体)。例如:分子大小,形状,电荷不同的肾上腺素类药物特异性的作用于?受体导致血管收缩,心率加快以及血压升高。
药理效应:药物引起的机体反应。例如:阿托品选择性的阻断腺素,眼,平滑肌,心脏,血管以及中枢神经系统上的M受体产生相应的药物效应。
兴奋 (Excitation):功能增强 抑制 (Inhibition):功能降低
(二)治疗作用和不良反应
药物作用:
治疗作用:对因治疗,对症治疗,补充(替代)治疗
不良反应(对机体不利、不符用药目的):副反应,毒性反应,后遗效应,停药反应,变态反应,特异质反应


图1-2 药物作用


副反应(Side reaction):治疗剂量出现的与治疗无关的作用。例如:阿托品在治疗为痉挛时,因抑制唾液腺分泌引起的口干和扩张瞳孔引起的视物模糊。
毒性反应(Toxic reaction, Toxicity) :用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸。急性毒性 (Acute toxicity),LD50,慢性毒性 (Chronic toxicity),致畸胎 (Teratogenesis),致癌 (Carcinogenesis),致突变 (Mutagenesis)。
后遗效应(After effect):停药后残留药物引起的生物效应。如苯巴比妥催眠 ? 次晨头晕、困倦。长期用糖皮质激素?肾上腺皮质功能低下,持续数月。
4. 停药反应(Withdrawal reaction) :突然停药后原有疾病加重也称反跳 (Rebound reaction)。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高。
5. 变态反应(Allergy):仅见于少数特异质病人,很小量即可引起。
6. 特异质反应(idiosyncrasy) 特异质病人对某种药物反应异常增高。例如遗传性 G-6-PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏者服用磺胺后可致溶血。

二 药物剂量与效应的关系(Dose-effect Relationship)
半数中毒量(TD50或TC50):产生毒性反应剂量的50%。
半数致死量(LD50或LC50):引起死亡剂量的50%。
治疗指数(Therapeutic Index):表示药物安全性。
安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。
治疗窗(Therapeutic Window):产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人,少数可有毒性或无效。










图1-3 1-4 1-5 1-6药物剂量与效应的关系

三 药物作用机制
药物通过下列方式发挥作用(因药物而异):
改变理化条件
影响细胞物质代谢
影响生理物质转运、递质释放、激素分泌
改变酶的活性
影响细胞膜离子通透
影响核酸代谢
影响免疫功能
非特异性作用
作用于受体

四 药物与受体(Interaction of Drug and Receptor)
(一)受体概念(Definition of Receptor):Any [large] molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect.即:任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子。
(二)受体的特性



图1-7药物和特异性受体结合方式:


高敏高特异性(Specificity)
高选择性 (Selectivity)
高亲和力 (Affinity ):1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应







图1-8 1-9 受体的亲和力和内在活性


可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关
可逆性 (Reversible):结合后可解离;可置换
感性(Sensitivity):受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)
(三)受体与药物的相互作用
受体结合量与效应的关系:
D+R DR E
反应平衡时:KD (解离常数) =[D][R]/[DR]
受体总量RT = [R] + [LR], 故:DR/RT=D/KD+D
受体相对结合量([DR] / RT)决定效应的相对强弱(E/Emax)
E/Emax=DR/RT=D/KD+D
D = 0 效应为0
D>> KD DR/R= 100%,达最大效应
DR/ RT=50% 即EC50时,KD= D, KD值为EC50时的药物浓度值。
亲和力 (Affinity) 与受体结合的能力 作用强度
KD反映亲和力大小
KD与亲和力成反比
pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比
内在活性 (Intrinsic activity, a):激活受体的能力就是效能。
E/Emax=?[DR]/ RT 100%≥?≥0
(四) 作用于受体的药物分类
激动药(Agonist)a = 100%; 部分激动药 (Partial agonist) 0% < a < 100%;
拮抗药 (Antagonist)a = 0%


图1-10 受体调节效应


竞争性拮抗药(Competitive antagonist与激动药竞争同一受体,可逆性结合
降低其亲和力,而不改变内在活性;增加激动药剂量后量效曲线平行右移







图1-11 1-12 竞争性拮抗药与药效


剂量比 (Dose ratio):增加后的激动药剂量(D’)/原激动药剂量(D)
拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist:
剂量比为2时( D’/D = 2 )竞争性拮抗药浓度的负对数。反映拮抗药的拮抗强度,pA2越大,所需拮抗药浓度越小,拮抗作用越强。



图1-13 非竞争性拮抗药与药效


非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist):在拮抗药作用下,激动药的亲和力和内在活性均降低,增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。
机制:
拮抗药与受体成强键结合,如共价键,解离速率=0,相当于灭活了部分受体
拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节,受体的结合未受影响
储备受体 (Spare receptors ) :通常全部受体被占领才产生Emax。高活性药物激活部分受体即产生Emax,剩余的未被激活受体称储备受体。酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应
KD < EC50 ,有储备受体。意义:提高激动药的敏感性。
(五)受体类型 (Receptor classes)
1. ligand gated ion channels (ionotropic):门控离子通道型受体(离子通道型受体) 配体:N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸(甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸)



图1-14门控离子通道型受体


2. G-protein-coupled receptors:G 蛋白耦联受体。最多,其作用需G-蛋白参与。







图1-15 1-16 1-17 G 蛋白耦联受体


3 具酪氨酸激酶活性的受体(Receptors with tyrosine kinase activity)
细胞外段,与配体结合区; 中间段,穿透细胞膜;细胞内段,酪氨酸激酶。
配体:胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子。



图1-18具酪氨酸激酶活性的受体


4. Intracellular receptors:细胞内受体。配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D。



图1-19 细胞内受体


(六)第二信使(Second Messengers) :细胞外信号如何进入细胞内?通过膜上的信号系统,增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用








图1-20 1-21 1-22第二信使


(七)受体的调节: 维持机体内环境稳定
脱敏(desensitization) :长期用激动药 后反应性下降
特异性脱敏:仅对某类激动药脱敏。机制:p受体磷酸化;受体内移。
非特异性脱敏:对某类激动药 脱敏后,对其它受体激动药也反应性下降。机
制:p 受体有共同反馈调节机制。p 信号传导通路某共同环节被调节。
图1-22受体的调节

增敏(hypersensitization):长期用拮抗药后反应性增强。

思考题
试论述如何从药物的效应决定临床的用药方案。
试论述最主要的药物作用机制。
试论述药物与受体相互作用以至产生效应的诸环节。
试从药物与受体的相互作用论述激动药与拮抗药的特点。
试论述从药物的量效曲线上可以获哪些与临床用药的有关资料。

参考文献
金有豫 主编. 药理学,第五版,北京:人民卫生出版社,2001
杨世杰 主编. 药理学,北京:人民卫生出版社,2001
周宏灏 主编。药理学,北京:科学出版社,2003
KenakinTP,Bond RA,Bonner TI.1992.Definition of pharmacological receptors.Pharmacol Rev,44:351-362
Stephenson RP.1956.A modification of receptor theory.Br J Pharmacol,379:393